Zebranın Çizgilerini Yazan Denklem

Bölüm metni

Tek bir hücre topundan başlıyorsunuz — her yeri aynı, hiçbir yerinde "buraya çizgi çiz" yazmıyor. Sonra bir zebra çıkıyor ortaya. Turing, ölümünden iki yıl önce, bu düzenin dışarıdan bir plana hiç ihtiyaç duymadan matematikten doğabileceğini gösterdi.

Bir zebra embriyosunu düşünün. Gebeliğin daha ilk haftaları; canlı, tırnağınızın ucuna sığacak kadar küçük. Sırtında henüz tüy yok, renk yok, siyah yok, beyaz yok. Deri hücreleri birbirinin neredeyse tıpatıp aynısı. Hiçbiri nerede durduğunu bilmiyor. Hiçbirinin elinde "sen çizginin içinde kalacaksın, sen dışında" diyen bir kroki yok. Ve buna rağmen, aylar sonra doğacak tayın postunda, tek bir çizgisi bile ötekinin üstüne binmeyen, ritmi şaşmayan bir desen olacak.

Bu, biyolojinin en eski rahatsız edici sorularından biri. Düzgün bir şeyden düzgünsüz bir şey nasıl çıkar? Simetriden asimetri nasıl doğar? Bir yumurta küreseldir; ondan çıkan hayvanın başı, kuyruğu, benekleri, parmakları vardır. Bir yerlerde tekdüzelik bozulmak zorunda. Soruyu ilk kez ciddiye alıp matematiğe döken kişi ise bir biyolog değildi.

1952'de Alan Turing, Manchester'da, bugün adını duyduğumuz her şeyden bambaşka bir konu üzerinde çalışıyordu. Kraliyet Cemiyeti'nin dergisinde yayımladığı yazının adı Morfogenezin Kimyasal Temeli'ydi; yani biçimin kimyadan nasıl doğduğu. Yaşarken yayımlanan son büyük çalışmasıydı ve iddiası, ilk duyuşta yanlış gelecek kadar terstir.

Difüzyon, yani yayınım, hepimizin sezgisinde bir düzleştiricidir. Bir bardak suya mürekkep damlatın; leke dağılır, sınırlar silinir, sonunda her yer aynı soluk maviye döner. Yayınım farkı yok eder. Turing'in gösterdiği şey şuydu: birbiriyle tepkimeye giren iki madde varsa ve bu iki madde farklı hızlarda yayılıyorsa, yayınım tam tersini yapabilir. Farkı silmek yerine, yoktan fark yaratabilir.

Mekanizma şöyle işler. Elinizde iki kimyasal olsun. Birincisine etkinleştirici diyelim: kendi üretimini kendisi tetikler, yani bir yerde birazcık fazlaysa daha da fazlalaşır. Aynı zamanda ikinci maddeyi, engelleyiciyi de üretir. Engelleyicinin işi ise etkinleştiriciyi bastırmaktır. Şimdi kritik koşul: engelleyici, etkinleştiriciden belirgin biçimde daha hızlı yayılmalı.

Kuru bir otlakta çıkan yangını düşünün. Ateş kendi kendini besler, büyüdükçe büyür. Ama alevin önünden koşan, ateşten daha hızlı hareket eden itfaiyeciler de var. Yangın merkezde tutuşur, kendini besler, ayakta kalır; çevresine ise itfaiyecilerden oluşan geniş bir güvenlik halkası yayılır. O halkanın içinde yeni bir yangın çıkamaz. Ama halkanın bittiği yerde, engel biter. Orada yeni bir ateş tutuşabilir. Sonuç, rastgele dağılmış yangınlar değil, birbirinden düzenli aralıklarla ayrılmış yangınlardır.

İşte desen budur. Yakında etkinleştirme, uzakta bastırma. Bu ikisinin gerilimi, sistemin kendi kendine seçtiği bir mesafe doğurur; fizikçilerin dalga boyu dediği şey. Ve bu mesafe hiçbir yere yazılı değildir. Bir haritadan, bir plandan, bir şablondan gelmez. Yalnızca maddelerin ne kadar hızlı tepkimeye girdiğinden ve ne kadar hızlı yayıldığından çıkar. Turing bu varsayımsal maddelere morfojen adını verdi; biçim doğuran anlamında. Kelime bugün gelişim biyolojisinin sözlüğünde duruyor.

Paradoksun adı da güzeldir: yayınım kaynaklı kararsızlık. Bu iki maddeyi bir kaba koyup sürekli karıştırırsanız, sistem tekdüze bir dengede oturur, hiçbir şey olmaz. Karıştırmayı bırakır, yani maddelerin yayılmasına izin verirseniz, denge bozulur. Genellikle düzeni bozan hareketsizlik değildir; burada düzeni kuran şey, tam da her şeyi eşitlemesi beklenen süreçtir.

Turing hesapları elle yapmadı. Manchester'daki Ferranti Mark I bilgisayarını kullandı; bu, bir bilgisayarın canlı biçiminin kökenini anlamak için kullanıldığı ilk örneklerden biridir. Makinenin ürettiği sayı tablolarında, tekdüze bir yüzeyden çıkan lekeler vardı.

Denklemin en şaşırtıcı tarafı ise şu: aynı kimya, üzerine yazıldığı yüzeyin ölçüsüne ve şekline göre bambaşka desenler verir. 1980'lerde matematikçi James Murray'in ayrıntılı biçimde işlediği gibi, geniş ve düz bir yüzeyde sistem benek üretmeye yatkındır; dar, uzun, sivrilen bir yüzeyde ise beneğe yer kalmaz, desen çizgiye dönüşür. Bundan test edilebilir, hoş bir sonuç çıkar: benekli bir hayvanın çizgili kuyruğu olabilir, ama çizgili bir hayvanın benekli kuyruğu olamaz. Leoparın kuyruğunun ucuna bakın; benekler orada halkalara dönüşür.

Ve zebra? Zebranın çizgileri yetişkin postuna sonradan çizilmez. Karar, o desen görünür hale gelmeden çok önce verilmiştir.

Bu fikrin zebraya ilk kez ciddi biçimde uygulanması 1977'de oldu. Zoolog Jonathan Bard, güzel bir tersine mühendislik yaptı. Yetişkin zebrada çizgiler santimetrelerce geniştir; ama desen embriyoda, hayvan minicikken kurulduysa, o zamanki aralık da minicik olmalıydı. Bard üç zebra türünün çizgi sayılarını ve gövde geometrisini alıp geriye doğru hesapladı ve dikkat çekici bir sadelik buldu: üçünde de desenin ilk kurulduğu andaki aralık aşağı yukarı aynıydı, 0,4 milimetre. Kabaca 20 hücre boyu.

Türler arasındaki fark aralıkta değil, zamanlamadaydı. Ova zebrasında desen gebeliğin 3. haftasında kuruluyordu; dağ zebrasında 4. haftada; en çok ve en ince çizgiye sahip Grevy zebrasında ise 5. haftada. Mantık şu: desen ne kadar geç kurulursa, embriyo o anda o kadar büyüktür, 0,4 milimetrelik aralığa o kadar çok çizgi sığar ve hayvan büyüdüğünde ortaya o kadar sık, o kadar ince bir desen çıkar. Tek bir mekanizma, tek bir sabit aralık, üç farklı takvim; üç farklı zebra.

Üstelik bu karar, sonucundan aylarca önce verilir. Zebranın gebeliği yaklaşık 12 ay sürer ve pigment, yani gerçekten görülebilen siyah, tayın derisinde ancak 8. ay dolaylarında belirir. Yani desen, henüz hiçbir rengi olmayan bir deride, görünmez bir mürekkeple yazılır ve aylarca öyle bekler.

Zarif bir hikâyeydi. Sorun şuydu ki hikâyeden ibaretti. Bard'ın elinde ölçülmüş bir kimyasal yoktu; çıkarım vardı. Kimse bir zebra embriyosunda etkinleştiriciyi de engelleyiciyi de görmemişti. Onlarca yıl boyunca Turing'in modeli tam olarak bunun bedelini ödedi: her şeyi açıklayabilen, ama hiçbir şeyi kanıtlayamayan bir matematik. Biyologların çoğunun gönlü başka bir fikirdeydi. Lewis Wolpert'in 1969'da ortaya koyduğu konumsal bilgi yaklaşımına göre hücreler, dokuya yayılmış bir madde gradyanını okuyup "ben neredeyim" sorusunu yanıtlıyordu. Bu, deneyle iç içe geçmiş, elle tutulur bir çerçeveydi ve hızla benimsendi. Turing'in kendi kendini örgütleyen deseni ise yanında bir matematikçi rüyası gibi duruyordu.

İlk sağlam kanıt biyolojiden değil, kimyadan geldi. 1990'da Bordeaux'da Patrick De Kepper'ın ekibi, jelle doldurulmuş açık bir reaktörde klorit-iyodür-malonik asit tepkimesini çalıştırdı ve jelde duran, kımıldamayan, düzenli aralıklı lekeler gördü. Salınıp sönen dalgalar değil; yerinde sabit duran bir desen. Turing'in tarif ettiği yapının laboratuvarda ilk kez üretilmesiydi bu; makalenin üzerinden 38 yıl geçmişti.

İşin en güzel tarafı, koşulun nasıl sağlandığıdır. Teorinin şart koştuğu şey, engelleyicinin etkinleştiriciden çok daha hızlı yayılmasıydı ve bu, gerçek moleküller için fazla keyfi görünen bir talepti. Bu tepkimede iyodür etkinleştirici gibi davranır ve klorit ile arasında kayda değer bir yayılma hızı farkı yoktur. Ama araştırmacılar deseni gözle görebilmek için jele nişasta katmıştı. Nişasta iyodürle birleşerek onu ağırlaştırdı, yavaşlattı; yani rengi görünür kılmak için eklenen madde, farkında olmadan teorinin istediği hız farkını yarattı. Ulaşılmaz sanılan koşul, bir boya numarasıyla sağlanmıştı.

Sıra canlılara geldi. 1995'te Shigeru Kondo ve Rihito Asai, bir melek balığının derisindeki çizgilere baktı. Memeli postundan farklı olarak bu balığın çizgileri, hayvan büyürken orantılı biçimde genişlemiyordu. Aralarındaki mesafeyi koruyorlar, bunun için de sürekli yeniden düzenleniyorlardı: çizgiler çatallanıyor, aralarına yenileri sokuluyordu. Kondo ve Asai bu yeniden düzenlenmeyi Turing denklemleriyle benzetimledi ve model, balığın aylar sonra alacağı deseni doğru tahmin etti. Bu artık bir benzerlik değil, bir öngörüydü; sistemin durağan görüntüsü değil, hareketi tutuyordu.

Asıl darbe 2012'de geldi ve zebranın postundan değil, farenin elinden. Rushikesh Sheth, Marian Ros ve James Sharpe'ın öncülüğündeki ekip, gelişmekte olan fare uzuvlarında bir grup Hox geninin dozunu kademeli olarak azalttı. Parmaklar kaybolmadı; çoğaldı. Doz düştükçe parmak sayısı arttı, parmaklar inceldi ve sıklaştı. Bir Turing sisteminin dalga boyunu kısaltırsanız tam olarak bunu beklersiniz: aynı alana daha çok, daha dar şerit. Genetik bir düğme çevrilmiş ve denklemin öngördüğü şey olmuştu.

Ama bu zaferin biçimi, Turing'in tahmin ettiği biçim değildi. Ve asıl ilginç olan da bu.

Kondo'nun laboratuvarı yıllar sonra zebra balığının çizgilerinin altında ne olduğunu tek tek söktü. 2009'da yayımlanan çalışmada ortaya çıkan tablo şuydu: iki pigment hücresi türü, siyah melanoforlar ve sarı ksantoforlar, yan yana geldiklerinde birbirini iterler; ama melanoforların hayatta kalıp gelişebilmesi için daha uzakta bir ksantofor kütlesine ihtiyaçları vardır. Yakında itme, uzakta destek. Bu, tam olarak Turing'in koşuludur. Fark şudur ki ortada yayılan bir kimyasal çift yoktur. Hücrelerin kendisi, uzun uzantılarıyla birbirine dokunarak haberleşir. Denklemdeki "yayınım", moleküllerin suda dağılması değil, hücrelerin birbirine uzanmasıdır.

Turing'in kimyası yanlıştı; matematiği ayakta kaldı. Çünkü denklemlerin anlattığı şey aslında hiçbir zaman belirli iki madde değildi, bir ilişkiydi: kısa menzilde kendini besleyen bir etki, uzun menzilde onu bastıran bir başkası. Bu ilişkiyi ister moleküller, ister hücreler, ister bitki kökleri kursun, desen aynı yasaya uyar. Bir teorinin somut içeriğinin çürütülüp soyut iskeletinin daha da güçlenmesi, bilimde sık rastlanan bir şey değildir.

Memelilere en çok yaklaşan sonuç 2021'de kedilerden geldi. Christopher Kaelin ve Gregory Barsh'ın ekibi kedi embriyolarına baktı ve daha kıl folikülleri bile oluşmadan, üst deride geçici bir kalın-ince bölgeler örüntüsü buldu: pigmentsiz, tüysüz, çıplak gözle desen sayılmayacak bir desen. Yetişkin kedinin tekir çizgilerinin haritasıydı bu. Karanlık bölgeleri işaretleyen genlerden biri, bir Wnt engelleyicisi olan Dkk4'tü. Ve tekir deseni taşımayan, Abisinya kedisi gibi tek renk görünen ırklardaki hayvanların hepsinde bu genin işlevini yitirmiş sürümleri vardı. Engelleyiciyi bozarsanız desen kayboluyordu. Turing'in senaryosuyla fazlasıyla uyumlu bir tablo.

Peki ya zebra? Zebranın kendisinde, o çizgileri kuran molekülleri kimse hâlâ göstermiş değil. Bir teorinin amblemi haline gelen hayvan, o teoriyi bizzat doğrulamamış tek örnektir. Elimizdeki, Bard'ın geometrisi ve kedide, farede, balıkta çalıştığını bildiğimiz ilkedir; zebra embriyosundan çıkarılmış bir kimyasal değil.

Modelin eleştirisi de yerinde durmayı sürdürüyor. Klasik iki morfojenli Turing sistemi, ancak yayılma hızları arasında büyük bir fark varsa ve parametreler dar bir aralıkta tutulursa desen üretir. Buna ince ayar sorunu deniyor ve her seferinde hatasız çalışmak zorunda olan bir embriyo için fazla kırılgan bir tarif. Son yılların çalışmaları, üç ya da daha fazla bileşenli gerçek gen ağlarının bu kırılganlığı büyük ölçüde çözdüğünü gösterdi; desenin özelliklerini belirleyen şeyin tek tek moleküller değil, ağın bağlantı topolojisi olduğu anlaşıldı. İkinci eleştiri daha da keskindir: çizgi üreten çok sayıda farklı mekanizma vardır, dolayısıyla ekranda zebraya benzeyen bir benzetim üretmek hiçbir şeyi kanıtlamaz. Bugün geçerli ölçüt görüntü benzerliği değil, müdahaledir; sistemi bozup denklemin söylediği şeyin olup olmadığına bakmak. Fare parmakları ve tekir kedi tam olarak bu sınavdan geçtiği için ağır basıyor.

Bir ayrımı da yerine koymak gerek: denklem çizginin nasıl oluştuğunu anlatır, niçin oluştuğunu değil. Zebranın neden çizgili olduğu, yani hangi seçilim baskısının bu deseni koruduğu, kan emen sineklerden ısı düzenlemesine uzanan ve mekanizmadan tamamen bağımsız yürüyen ayrı bir tartışmadır.

Turing bunların hiçbirini görmedi. Makalesinin yayımlanmasından iki yıl bile geçmeden, 1954 Haziran'ında öldü. Yazısı biyologlar arasında uzun süre pek okunmadı; matematikçilerin ilgi duyduğu, deneycilerin omuz silktiği bir kenar metniydi. Bugün aynı denklem takımı parmak izlerinin kıvrımlarında, kıl foliküllerinin aralığında, damaktaki sırtların diziliminde kullanılıyor. Dahası, biyolojinin sınırlarını da aştı: kurak bölgelerde bitki örtüsünün havadan bakınca göründüğü o düzenli benekli ve şeritli dağılım, midye yataklarının kümelenmesi, kum sırtlarının ritmi, hepsi aynı yakında besleme-uzakta bastırma mantığıyla inceleniyor. Çölün yüzeyiyle bir kedinin sırtını aynı çerçeveye sokan bir fikir.

Turing'in gerçek iddiası, sonuçta zebrayla ilgili bile değildi. İddia şuydu: biçim için bir tasarımcıya, bir plana, her hücreye yerini söyleyen bir haritaya gerek yoktur. Doğru kural ve doğru hız oranı yeterlidir; gerisi kendiliğinden çöker yerine. Zebranın çizgileri çizilmiş bir resim değil, kaçınılmaz bir sonuçtur. O tayın postundaki desen, henüz görünmeden aylar önce, birkaç milimetrelik bir embriyoda, kimsenin bakmadığı bir anda çoktan hesaplanmıştır.

Nöron Bilim'de bugünkü bölümün sonuna geldik. Yeni bir hikâyede yeniden buluşmak üzere.