Ne Virüs Ne Bakteri: Kendini Kopyalayan Protein

Bölüm metni

Bir hastalık düşünün: DNA'sı yok, RNA'sı yok, hiçbir genetik talimat taşımıyor. Sadece bir şekli var — ve o şekil, dokunduğu her sağlam proteini kendine benzemeye zorluyor. Onlarca yıl boyunca hiçbir biyolog buna inanmadı, çünkü inanmak hayatın kopyalanma kuralını yeniden yazmak demekti.

Yeni Gine'nin doğu yaylalarında, deniz seviyesinden yaklaşık 2 bin metre yükseklikte, bulutların dağ sırtlarına takılıp kaldığı bir bölge vardır. 1950'lerin ortasında buraya ulaşan Avustralyalı görevliler, Fore halkının arasında bir şeyin ters gittiğini fark etti. Kadınlar ölüyordu. Çocuklar ölüyordu. Ve ölüm biçimi, o güne kadar hiçbir tıp kitabında tarif edilmemiş bir şeye benziyordu.

Başlangıç neredeyse görünmezdi. Bir kadın patika yolda yürürken dengesini kaybediyor, sonra kendini toparlıyordu. Birkaç hafta sonra yürüyüşü tuhaflaşıyor, ayaklarını yere basarken tereddüt ediyordu. Sonra titreme başlıyordu. Fore dilinde bu titremeye kuru deniyordu; kelime hem soğuktan üşüyüp titremeyi hem de korkuyla ürpermeyi karşılıyordu. Aylar içinde hasta oturamaz hale geliyor, konuşması bozuluyor, yutkunması zorlaşıyordu. Kimi hastalarda kontrol edilemeyen kahkaha nöbetleri görülüyordu; bu ayrıntı sonradan basında öyle abartıldı ki hastalık "gülen ölüm" diye anıldı, oysa gülme belirtilerin ne en yaygını ne de en belirleyicisiydi. Belirleyici olan şuydu: hastalık başladıktan sonra hiç kimse iyileşmiyordu. Ortalama 12 ay içinde ölüm geliyordu.

1957'de bölgeye iki hekim ulaştı. Biri Avustralya sağlık idaresinde çalışan Vincent Zigas, diğeri Amerikalı virolog Carleton Gajdusek'ti. Gajdusek çocuk hastalıkları ve virüsler üzerine çalışmış, bölgeye neredeyse tesadüfen gelmiş bir araştırmacıydı. Gördükleri karşısında kaldılar. Kuru, Fore bölgesinde salgın boyutundaydı. Yaklaşık 11 bin kişilik bir nüfusta yılda yüzlerce ölüm demek, toplumun yapısını bozacak bir orandı. Bazı köylerde kadın nüfusu öyle eridi ki erkek sayısı kadın sayısının üç katına çıktı. Küçük çocuklar annesiz büyüyordu. Fore halkı bunu bir hastalık olarak değil, düşman bir köyün büyücüsünün gönderdiği bir lanet olarak açıklıyordu; çünkü hiçbir doğal açıklama işe yaramıyordu.

Ve tıbbın elindeki açıklamalar da yaramadı. Zigas ve Gajdusek her olasılığı sırayla eledi. Zehirlenme miydi? Fore halkının yediği bitkiler, kullandıkları kaplar, toprakları incelendi; hiçbir toksin bulunamadı. Beslenme eksikliği miydi? Komşu topluluklar aynı şeyleri yiyordu ve hastalanmıyorlardı. Kalıtsal bir bozukluk muydu? Aile içinde kümeleniyordu, evet, ama kalıtım kalıbına oturmuyordu; hastalık evlilikle gelen kişilere de bulaşıyor, kan bağı olmayanlara geçiyordu.

Geriye bir enfeksiyon ihtimali kalıyordu. Ama burada işler tamamen çıkmaza girdi. Enfeksiyon, tanımı gereği bedende bir savaş demektir. Ateş beklersiniz. Bağışıklık sisteminin tepkisini, kandaki akyuvar artışını, iltihabı, antikorları beklersiniz. Kuru hastalarında bunların hiçbiri yoktu. Vücut ısıları normaldi. Kanları temiz görünüyordu. Bağışıklık sistemleri, sanki ortada saldıran hiçbir şey yokmuş gibi sessizdi.

Sonra otopsiler geldi ve sessizlik daha da derinleşti. Ölen hastaların beyinleri mikroskop altında incelendiğinde, dokuda irili ufaklı boşluklar görüldü. Beyin sanki içeriden delik deşik edilmişti; patologlar buna sünger görünümü adını verdi. Sinir hücreleri ölmüştü. Ama en tuhafı, iltihabın yokluğuydu. Bir virüs bir beyni harap ettiğinde arkasında iz bırakır: bağışıklık hücreleri olay yerine koşar, damarların çevresinde kümelenir. Kuru'da bu hücreler yoktu. Beyin, hiç kimsenin savaşmadığı bir savaşta yıkılmıştı.

Şüpheyi kesinliğe çeviren deney 1960'ların ortasında yapıldı. Gajdusek ve meslektaşları, kuru'dan ölen hastaların beyin dokusundan hazırladıkları özütü şempanzelere aşıladı. Sonuç aylarca gelmedi. Bir yıl geçti. İki yıla yaklaşırken hayvanlarda denge bozuklukları ve titremeler başladı. Öldüklerinde beyinleri incelendi: aynı süngerimsi delikler, aynı sessiz yıkım. Kuru bulaşıyordu. Bulaşmasını sağlayan şey, bilinen hiçbir mikrobun kurallarına uymuyordu.

Bu arada hastalığın Fore halkı arasında nasıl yayıldığı da aydınlanmıştı ve cevap mikropta değil, geleneklerdeydi. Bölgede çalışan antropologlar Robert Glasse ve Shirley Lindenbaum, Fore toplumunun bir cenaze uygulamasını belgelediler. Ölen bir yakının bedeni gömülmüyor, akrabaları tarafından hazırlanıp tüketiliyordu. Bu, açlıktan ya da vahşetten değil, yas ve saygı ritüelinden kaynaklanan bir uygulamaydı; ölenin bedeninin yabancı toprakta çürümesindense sevdiklerinde kalması tercih ediliyordu. İş bölümü nettir: eti erkekler, iç organları ve beyni büyük ölçüde kadınlar ve yanlarındaki küçük çocuklar tüketiyordu. Hastalığın kadınları ve çocukları vurmasının, yetişkin erkekleri büyük ölçüde atlamasının sebebi buydu. Beyin dokusu, hastalığı taşıyan şeyin en yoğun bulunduğu yerdi.

Avustralya yönetimi 1950'lerin sonunda bu uygulamayı yasakladı ve pratik 1960 civarında büyük ölçüde sona erdi. Kuru vakaları da düşmeye başladı. Ama tamamen bitmedi. Uygulamanın kesilmesinden on yıllar sonra bile yeni hastalar çıkmaya devam etti. En geç vakalarda, bulaşma anıyla belirtilerin başlaması arasında 40 yılı aşan, tahminlere göre 50 yılı bulabilen süreler geçtiği hesaplandı. Son kuru ölümleri 2000'lerin sonunda kaydedildi. Bu ne demekti? Bir şey, yıllarca bir insanın beyninde hiçbir belirti vermeden bekleyebiliyordu. Sonra uyanıyordu.

Cevabın ilk parçası Yeni Gine'den 13 bin kilometre uzakta, İngiltere'nin koyun ağıllarında duruyordu.

1959'da William Hadlow adında Amerikalı bir veteriner patolog, kuru'yla ilgili bir sergiyi ve fotoğrafları inceledi. Gördüğü beyin kesitleri ona hiç yabancı değildi. Hadlow, koyunlarda görülen scrapie adlı bir hastalık üzerine çalışıyordu. Türkçede kaşıntı hastalığı diye anabileceğimiz bu rahatsızlık İngiliz çobanlarına 1732'den beri tanıdıktı: koyun kaşınmaya başlıyor, yününü çitlere sürte sürte döküyor, dengesini kaybediyor ve ölüyordu. Kaşıntı hastalığından ölen koyunların beyni de süngere dönüyordu. Hadlow bu benzerliği bir İngiliz tıp dergisine yazdığı kısa bir mektupta duyurdu. İki hastalık, biri insanda biri koyunda, aynı şeyin farklı yüzleri olabilirdi.

Bu bağlantı önemliydi, çünkü kaşıntı hastalığı laboratuvarda çalışılabiliyordu. Ve laboratuvar sonuçları, sonraki yılların en rahatsız edici verilerini üretti.

1966'da Tikvah Alper ve çalışma arkadaşları basit ama yıkıcı bir deney yaptı. Kaşıntı hastalığına yol açan etkeni morötesi ışınla bombardımana tuttular. Morötesi ışık, nükleik asitleri, yani DNA ve RNA'yı parçalayan bir araçtır; bu radyasyona maruz kalan hiçbir virüs bulaşıcılığını koruyamaz. Etken korudu. Nükleik asidi hedef alan dozların kat kat üzerinde bile bulaşıcılığını sürdürdü. Sonuç mantıken tek bir şeye işaret ediyordu ve o şey imkânsızdı: bulaşan şeyin genetik materyali yoktu.

Bir yıl sonra matematikçi J. S. Griffith kısa bir kuramsal makale yazdı ve genetik materyal olmadan bir şeyin nasıl çoğalabileceğine dair olasılıkları sıraladı. Bunlardan biri şuydu: proteinin kendisi, kendi kopyasını yapan bir şablon olabilir. Griffith'in önerisi zamanında ciddiye alınmadı. Alınmamasının sebebi de gayet makuldü. Biyolojinin temel akışı nettir: bilgi DNA'da saklanır, RNA'ya kopyalanır, proteine çevrilir. Protein bu zincirin son halkasıdır. Son halkanın kendi kendini çoğaltması, bir kitabın basılmış son sayfasının kendi matbaasını kurması gibi bir şeydi.

Bu iddiayı laboratuvarda maddeye dönüştüren kişi Stanley Prusiner oldu. Prusiner, 1970'lerin başında genç bir nörolog olarak Creutzfeldt-Jakob hastalığından ölen bir hastasını izlemişti; insanlarda görülen bu nadir süngerimsi beyin hastalığı, kuru ve kaşıntı hastalığıyla aynı aileden geliyordu. Prusiner sonraki on yılını hastalıklı hamster ve fare beyinlerinden bulaşıcı etkeni saflaştırmaya harcadı. Kilogramlarca beyin dokusunu işledi, elde ettiği fraksiyonları hayvanlara aşıladı, bulaşıcılığın hangi kesirde kaldığını izledi. Sonuç istikrarlıydı: bulaşıcılık her zaman protein bakımından zengin kesirde kalıyor, proteinleri parçalayan enzimlerle azalıyor, nükleik asitleri parçalayan enzimlerden etkilenmiyordu.

1982'de Prusiner bulgularını yayımladı ve bu etkene bir ad verdi: proteinli bulaşıcı parçacık anlamındaki İngilizce ifadenin harflerini karıştırarak türettiği prion. Ad, iddiayı da beraberinde taşıyordu ve iddia meslektaşlarının çoğunu kızdırdı. Prusiner yıllarca ağır eleştiri aldı; "henüz bulunamamış küçük bir virüs" ihtimalini savunanlar uzun süre çoğunluktaydı.

Sonra 1985'te işin en beklenmedik kısmı ortaya çıktı. Prusiner'in ekibi ve başka gruplar, bu proteini kodlayan geni buldular. Gen bir virüsün içinde değildi. Sağlıklı hayvanların ve sağlıklı insanların kendi genomundaydı; insanda 20. kromozom üzerinde duruyordu. Yani bu protein bir yabancı değildi. Bizim proteinimizdi. Beyin hücrelerinin yüzeyinde normalde bolca bulunuyordu.

Tablo böylece netleşti. Ortada iki farklı protein yoktu; aynı amino asit dizisine sahip tek bir protein vardı ve bu protein iki farklı şekilde katlanabiliyordu. Sağlıklı biçim ağırlıklı olarak sarmal yapılardan oluşuyor, hücre içinde normal işini görüyor, ömrünü tamamlayınca sökülüp geri dönüştürülüyordu. Hastalıklı biçim ise büyük ölçüde yassı katmanlara, yani beta tabakalarına katlanmıştı. Bu yassı biçim son derece kararlıydı; hücrenin sökme makinesi onu parçalayamıyordu. Üst üste yığılıp lif demetleri oluşturuyordu.

Kendini kopyalama işi de tam burada oluyordu. Hastalıklı biçimdeki bir molekül, sağlıklı biçimdeki bir komşusuna temas ettiğinde onu yeniden katlanmaya zorluyordu. Bir kopyalama değil, bir dayatmaydı bu; şablon kendi şeklini karşısındakine geçiriyordu. Yeni dönüşen molekül de artık bir şablondu. İki tane oldu, dört, sekiz. Lifler uzadıkça kırılıyor, her kırık uç yeni bir başlangıç noktası oluyordu. Bulaşan şey bir organizma değildi. Bir şekildi. Taşınan bilgi, harflerde değil, katlanma biçimindeydi.

Bu tabloyu kesinleştiren deney 1990'ların başında Charles Weissmann'ın laboratuvarından geldi. Ekip, bu proteini üreten geni tamamen çıkarılmış fareler üretti. Bu farelere kaşıntı hastalığı etkeni verildiğinde hiçbir şey olmadı. Hastalanmadılar. Çünkü dönüştürülecek hammadde yoktu. Bulaşıcı ajanın çoğalabilmesi için konağın kendi proteinine ihtiyacı vardı; kendi başına üreyebilen bir varlık değildi.

Geriye zor bir bilmece kalmıştı: aynı protein dizisinden kaynaklanan hastalıkların farklı türleri, farklı kuluçka süreleri ve beyinde farklı hasar desenleri vardı. Mikrobiyolojide bu tür farklara suş denir ve suş farkı genetik farktır. Genetik materyali olmayan bir etkende suş nasıl olabilirdi? Cevap yine şekildeydi: aynı protein birden fazla kararlı yanlış katlanma biçimine girebiliyordu ve her biçim kendini sadakatle kopyalıyordu. Bilgi, dizilimde değil geometride saklanıyordu. Prusiner 1997'de Nobel Tıp Ödülü'nü aldı; Gajdusek zaten 1976'da almıştı.

Bugün bu hastalık ailesinin insandaki üyelerini biliyoruz ve isimleri kadar önemli olan şey, oranlarıdır.

İnsandaki en yaygın biçim sporadik Creutzfeldt-Jakob hastalığıdır ve vakaların yaklaşık yüzde 85'ini oluşturur. Sporadik, "sebebi belirlenemeyen" demektir: hiçbir bulaşma öyküsü, hiçbir kalıtsal mutasyon yoktur. Görünen o ki bu protein, çok küçük bir olasılıkla, kendiliğinden yanlış katlanabiliyor ve zincirleme başlıyor. Dünya genelinde görülme sıklığı yılda milyonda 1 ile 2 arasındadır; genellikle 60 yaş civarında başlar ve belirtilerin başlamasından sonra hayatta kalma süresi çoğunlukla birkaç aydır. Vakaların yüzde 10 ila 15'i kalıtsaldır; bu proteini kodlayan gendeki belirli mutasyonlar, yanlış katlanmayı çok daha olası hale getirir. Ölümcül ailesel uykusuzluk denen ve hastanın uyuma yetisini kademeli olarak yok eden tablo bunlardan biridir.

Geriye kalan, yani bulaşma yoluyla edinilen vakalar, tüm vakaların yüzde 1'inden azıdır. Ve bu yüzde 1'in nasıl gerçekleştiği, "bulaşıcılık" kelimesinin burada ne anlama geldiğini anlamak için kritiktir.

Kuru bir cenaze ritüeliyle, doğrudan beyin dokusunun yenmesiyle yayıldı. Diğer edinilmiş vakaların büyük kısmı tıbbi işlemler yoluyla oluştu. 1980'lere kadar büyüme hormonu, ölmüş kişilerin hipofiz bezlerinden toplanıp havuzlanarak üretiliyordu; bu yolla dünya genelinde 200'ü aşkın hasta enfekte oldu. Ameliyatlarda kullanılan, insan kadavralarından alınmış beyin zarı yamaları bir başka kanaldı; bu yolla da 200'den fazla vaka bildirildi. Birkaç vaka kornea nakliyle ve yeterince arındırılamamış nöroşirurji aletleriyle ilişkilendirildi. 1990'larda Birleşik Krallık'ta ortaya çıkan varyant Creutzfeldt-Jakob hastalığı ise sığırlardaki süngerimsi beyin hastalığının, yani kamuoyunda deli dana diye bilinen salgının insana geçmesiyle oluştu; salgının kaynağı, sığırların işlenmiş hayvansal artıklarla beslenmesiydi. Birleşik Krallık'ta 180 binden fazla sığırda hastalık doğrulandı, 4 milyondan fazla hayvan önlem amacıyla itlaf edildi. İnsan tarafındaki bilanço ise 178 ölümde kaldı; salgın, en kötü senaryoların öngördüğü boyuta ulaşmadı.

Bu listede olmayan şeyler de en az listede olanlar kadar önemli. Bu hastalıklar öksürükle, dokunmayla, aynı evde yaşamakla, aynı bardaktan içmekle, cinsel yolla geçmez. Bir hastaya bakan aile üyelerinin ya da sağlık çalışanlarının olağan bakım sırasında hastalığı kaptığına dair bir kanıt yoktur. Bulaşma, neredeyse istisnasız biçimde, hastalıklı sinir dokusunun bir başka bedenin içine doğrudan girmesini gerektirir. Bunun tersini söyleyen her anlatı yanlıştır. Aynı şekilde, geyik ve karacalarda görülen kronik zayıflama hastalığı Kuzey Amerika'da yayılmaktadır ve izlenmesi gereken bir sorundur; ancak bugüne kadar insana geçtiği doğrulanmış tek bir vaka yoktur, ve bu ayrımı korumak önemlidir.

Bu proteinin gerçek tehlikesi bulaşıcılığında değil, dayanıklılığındadır. Sıradan sterilizasyon yöntemleri işe yaramaz. Alkol, formaldehit, standart otoklav çevrimleri yeterli değildir. Etkin arındırma için 134 dereceye çıkan uzun otoklav çevrimleri ya da güçlü sodyum hidroksit çözeltileri gerekir; bazı durumlarda cerrahi aletin imha edilmesi tercih edilir. Bir enfeksiyon etkenini öldürmekten değil, bir molekülü mekanik olarak parçalamaktan söz ediyoruz.

Teşhis tarafında ise sessiz bir devrim yaşandı. Uzun yıllar boyunca kesin tanı ancak otopsiyle konabiliyordu; hasta yaşarken elde şüpheden başka bir şey olmuyordu. Beyin dalgası kayıtlarındaki karakteristik desenler ve manyetik rezonans görüntülemede beyin kabuğu boyunca uzanan parlak şeritler yardımcı oldu ama kesinlik vermedi. Asıl sıçrama, gerçek zamanlı çalkalamalı dönüşüm adıyla anılan teste dayanıyor. Yöntem, hastalığın mekanizmasını laboratuvara taşımaktan ibaret: tüpe laboratuvarda üretilmiş sağlıklı protein konuyor, hastanın beyin omurilik sıvısından minik bir örnek ekleniyor, karışım aralıklı olarak çalkalanıyor. Örnekte tek bir yanlış katlanmış tohum varsa, o tohum tüpteki proteini dönüştürmeye başlıyor; oluşan lifler eklenen bir boyayla ışıma yaparak kendini ele veriyor. Zincirleme reaksiyonun kendisi, teşhis aracına dönüşmüş oluyor. Sporadik vakalarda duyarlılık yüzde 90'ın üzerinde, yanlış pozitif oranı ise çok düşük. Burun boşluğunun üst kısmındaki koku alma dokusundan alınan fırça örnekleriyle de çalışabiliyor.

Tedavi tarafında henüz bir şey yok. Bugün bu hastalıkların hiçbirinin durdurulabilen ya da geriye çevrilebilen bir biçimi bulunmuyor. Ama en umut verici yaklaşımın mantığı çok yalın: eğer bulaşıcı şekil ancak bizim kendi proteinimizi hammadde olarak kullanarak çoğalabiliyorsa, hammaddeyi azaltmak zinciri yavaşlatmalı. Weissmann'ın gensiz farelerinin hasta olmaması bunun kanıtıydı. Bu fikri klinik denemeye taşıyan çalışmalar, proteinin üretim talimatını hücre içinde susturan kısa genetik moleküllere dayanıyor ve ilk insan denemeleri son yıllarda başladı. Bu çalışmaların arkasındaki en dikkat çekici hikâye Sonia Vallabh ile Eric Minikel'e ait. Vallabh'ın annesi 2010'da bu hastalıklardan birinden öldü; genetik test Vallabh'ın da aynı mutasyonu taşıdığını gösterdi. İkisi de bilim insanı değildi, hukuk ve şehir planlama alanlarından geliyorlardı. Kariyerlerini bıraktılar, biyoloji eğitimi aldılar ve bugün Broad Enstitüsü'nde bu hastalığın tedavisi üzerine çalışan bir laboratuvarı yönetiyorlar. Vallabh henüz sağlıklı.

Bu alanın en geniş mirası ise beklenmedik bir yerden geldi. Kendi kendine şablonluk eden yanlış katlanma, artık yalnızca bu nadir hastalıklara özgü bir tuhaflık olarak görülmüyor. Alzheimer hastalığındaki amiloid ve tau birikintilerinin, Parkinson hastalığındaki alfa-sinükleinin beyinde nasıl yayıldığı incelendiğinde, benzer bir şablon mantığı görülüyor: yanlış katlanmış moleküller komşularını kendi biçimlerine çeviriyor ve hasar sinir ağları boyunca öngörülebilir bir sırayla ilerliyor. Bu benzerlik gerçek ve araştırmalara yön veriyor. Ama burada çok net olmak gerekir: bu hastalıkların insandan insana bulaştığına dair bir kanıt yoktur. Alzheimer bulaşıcı bir hastalık değildir. Ortak olan bulaşma değil, moleküler kopyalama mekanizmasıdır.

Geriye kalan fikir, biyolojinin en sade ve en sarsıcı derslerinden biri. Bir bilgi taşımak için gene ihtiyacınız olmayabilir. Bir şekil de bir mesajdır ve doğru koşullarda kendini çoğaltabilir. Yeni Gine'nin yaylalarında bir kuşağın kadınlarını yok eden şey, bir düşman değildi. Kendi vücutlarının ürettiği, sadece yanlış katlanmış bir molekülün, bir yanlışı komşusuna öğretmesiydi.

Nöron Bilim'de bugünkü bölümün sonuna geldik. Yeni bir hikâyede yeniden buluşmak üzere.