Plasentayı Kuran Protein Bir Virüsten Kaldı

Bölüm metni

Annenin karnında, onun bağışıklık sistemine yabancı olan bir bebeği besleyen o ince zar, tek tek hücrelerin duvarlarını yıkıp birbirine kaynamasıyla kuruluyor. Bu kaynaştırma işini yapan proteinin kullanma kılavuzu bize atalarımızdan değil, onları hasta eden bir virüsten kalmış. Ve en tuhafı: doğa bu kazayı bir kez değil, ayrı ayrı soylarda onlarca kez yaşadı.

Döllenmeden yaklaşık bir hafta sonra, toplu iğne başından küçük bir hücre topağı rahim duvarına dokunur ve oraya yapışır. O ana kadar olan her şey, sonra olacakların yanında neredeyse sorunsuzdur. Çünkü bu topak, anne bedeni için yarı yabancıdır: genlerinin yarısı başka birinden gelmiştir, yüzeyindeki proteinlerin yarısı annenin bağışıklık sisteminin daha önce hiç görmediği biçimlerdedir. Ve bu yarı yabancı şey, önümüzdeki 9 ay boyunca görünmez bir hücre kümesinden 3 kilogramın üzerinde bir bebeğe dönüşecektir. Bunu yapabilmek için oksijene, glikoza, amino asitlere, demire, kalsiyuma ihtiyacı var. Hepsini tek bir yerden alabilir: annenin kanından.

İşte burada, biyolojinin en tuhaf mühendislik problemlerinden biri doğar. Besin alışverişini yeterince hızlı yapmanın tek yolu, anne kanına doğrudan temas etmektir. İnsanda olan da budur: rahim duvarına gömülen dokunun parmak gibi uzantıları, annenin açılmış damarlarından sızan kanın içinde, bir gölette yüzer gibi durur. Alışveriş hızı açısından mükemmel bir çözüm. Güvenlik açısından ise felaket. Çünkü anne kanı yalnızca besin taşımaz; bağışıklık hücreleri, antikorlar, yabancı yüzeyleri tanıyıp delen protein sistemleri taşır. Yarı yabancı bir dokuyu, saldırıya hazır bir sıvının içine daldırıp 9 ay orada tutmanız gerekiyor.

Sıradan bir doku bunu kaldıramaz. Sıradan bir doku, yan yana dizilmiş ayrı ayrı hücrelerden oluşur. Hücrelerin arasında bağlantı noktaları, aralıklar, sınırlar vardır. Bağışıklık sistemi tam olarak bu sınırlarda çalışır: hücreler arasına sızar, tek tek hücrelerin yüzeyini yoklar, yabancı bulduğunu işaretler. Anne kanıyla temas eden yüzeyin bu anlamda sınırları olmaması gerekir.

Ve yoktur. İnsan plasentasının anne kanına bakan en dış katmanı, hücrelerden oluşmaz. Tek bir hücreden oluşur. Altındaki besleyici katmandaki hücreler, birer birer yukarı çıkar, dış katmana yapışır, kendi zarlarını eritip içeriğini ona boşaltır ve bireyliklerinden tamamen vazgeçerler. Çekirdekleri paylaşılan tek bir sitoplazmanın içinde toplanır. Hücre duvarı yok, ara yok, kavşak yok. Sonuçta ortaya çıkan şeye sinsityotrofoblast denir ve insan bedeninin en acayip yapısıdır: milyarlarca çekirdek taşıyan, kesintisiz, tek parça, dev bir hücre. Gebeliğin sonunda bu tek hücrenin anne kanına bakan yüzeyi 12 metrekare civarına ulaşır. Bir odanın tabanı kadar yüzey, tek bir hücre zarıyla kaplıdır.

Bunun bir bedeli var. Birleşmiş bir hücre bölünemez; çekirdekler o ortak sitoplazmada çoğalamaz. Yani bu katman kendini yenileyemez. Yıpranır, yaşlanır, parçaları anne kanına dökülür. Ayakta kalmasının tek yolu, aşağıdan sürekli yeni hücre akmasıdır. Gebelik boyunca, her gün, binlerce kez, bir hücre kendi zarını bir başka zarla kaynatıp yok olur. Plasenta dinamik bir kaynak atölyesidir ve bu atölye dokuz ay hiç durmaz.

Şimdi meselenin fizik tarafına gelelim, çünkü asıl soru orada. İki hücre zarını birleştirmek kolay değildir; tersine, doğanın engellemek için özel olarak uğraştığı bir şeydir. Hücre zarları yağ moleküllerinden oluşan çift katmanlardır ve yüzeylerinde sıkıca tutunan su molekülleri vardır. İki zarı birbirine yaklaştırdığınızda bu su tabakaları birbirini iter; aradaki itme o kadar güçlüdür ki zarlar kendiliğinden asla kaynaşmaz. Bu bir kusur değil, bir güvenlik önlemidir: eğer zarlar dokundukları her yerde birleşiyor olsaydı, bedeninizdeki hiçbir hücre kendi sınırını koruyamazdı. Yani birleşme, aşılması için ciddi iş gerektiren bir enerji duvarının arkasındadır.

O duvarı yıkmak için özel bir makine gerekir: karşı zarı yakalayan, içine bir çıpa saplayan ve iki zarı zorla birbirine çeken bir protein. Hayvan hücreleri bu makineyi neredeyse hiç kullanmaz. Bedenimizde kasıtlı hücre birleşmesinin görüldüğü yerleri saymak için bir elin parmakları fazla gelir: sperm ile yumurta, kas liflerinin oluşumu, kemiği yeniden şekillendiren birkaç hücre tipi, ve plasenta. Yani evrim, zarları kaynatma işinde bize pek bir yetenek vermemiştir.

Ama bir şeye vermiştir. Zar kaynatmayı meslek edinmiş, bütün varlığını bu işe bağlamış, bu konuda bizden kıyaslanamayacak kadar ustalaşmış bir şey var. Ve o şey, canlı bile değil.

Zarflı virüslerin tamamı bu numaranın üzerine kuruludur. Böyle bir virüsün dışını, konak hücreden kopardığı bir yağ zarı sarar. İçeri girmesinin tek yolu, kendi zarını hücrenin zarıyla birleştirmektir. Bu işi yapan proteine zarf proteini denir ve bilinen en incelikli zar kaynatma makinesidir. Önce hücre yüzeyindeki belirli bir proteine kilitlenir; bu kilitlenme onda kurulu bir yay gibi duran bir şekil değişimini tetikler; açılan protein, su geçirmeyen bir ucunu karşı zarın yağ katmanının içine saplar; sonra kendi üstüne katlanarak iki zarı birbirine doğru çeker. Su tabakası itilir, yağ katmanları birbirine değer, aradaki delik açılır. Virüs içeridedir.

Retrovirüsler bu aileden gelir, ama fazladan bir alışkanlıkları var. Genetik bilgilerini RNA olarak taşırlar ve hücreye girdikten sonra onu DNA'ya çevirip konağın kromozomlarının içine keserek yerleştirirler. Çoğu zaman bu, sıradan bir vücut hücresinde olur; o hücre ölünce iş biter. Ama çok nadiren, virüs üreme hücrelerine giden soyun içindeki bir hücreyi yakalar. O zaman yerleştiği DNA parçası artık bir hastalık değil, kalıtsal bir adrestir. Şans yardım ederse nesiller boyunca yayılır ve sonunda o türün her bireyinde bulunur. Böyle yerleşmiş virüs kalıntılarına endojen retrovirüs denir.

Bunların sayısı sanıldığından çok daha fazla. İnsan genomunun yaklaşık yüzde 8'i, hâlâ tanınabilecek kadar sağlam kalmış retrovirüs kalıntılarından oluşur. Bu, kendi proteinlerimizi kodlayan dizilerin kapladığı yerin birkaç katıdır. Yani içimizde, bize ait talimatlardan çok, eski enfeksiyonların tutanakları yazılıdır. Bu tutanakların neredeyse tamamı harabedir: mutasyonlarla delik deşik olmuş, okunamayan, hiçbir işe yaramayan moloz.

Neredeyse tamamı.

1970'lerde, kimsenin ne yapacağını bilemediği tuhaf bir gözlem birikti. Elektron mikroskobuyla incelenen sağlıklı insan plasentalarında, hücre yüzeyinden tomurcuklanan virüs benzeri parçacıklar görülüyordu. 1973'te yayımlanan bir çalışma bunları normal plasentalarda açıkça gösterdi; sonraki yıllarda başkaları da aynı şeyi gördü. Hasta kimse yoktu, hastalık yoktu, bulaşma yoktu. Plasenta, görünürde hiçbir nedeni olmadan, retrovirüs gibi davranıyordu. Bulgu kayda geçti ve bekledi.

Açıklaması 1990'ların sonunda, iki ayrı yoldan geldi. Lyon'da çalışan bir ekip, Blond ve Mallet'nin içinde olduğu grup, insan genomundaki bir endojen retrovirüs ailesini tarıyordu. Bir zarf geni buldular: mutasyonlarla bozulmamış, hâlâ okunabilir durumda ve bedende neredeyse tek bir yerde, plasentada, yüksek miktarda üretiliyor. Deneyle gösterdiler ki bu protein hücreleri kaynatıyor. Aynı sıralarda Amerika'da Sha Mi'nin içinde olduğu bir başka ekip, plasentada üretilen zar ve salgı proteinlerini sistematik olarak tarayan bir yöntemle aynı gene çarptı. 2000 yılında yayımladıkları çalışmada bu proteini plasentayla hiç ilgisi olmayan kültür hücrelerine ürettirdiler. Hücreler, onlarca çekirdekli dev kütleler hâlinde birbirine kaynadı. Gene verdikleri ad, birleşmiş hücre anlamına gelen kelimeden türedi: sinsitin.

Çalışma mekanizması, virüsün hücreye girerken kullandığı mekanizmanın aynısıdır. Sinsitin, komşu hücrenin yüzeyinde duran bir amino asit taşıyıcısına kilitlenir; bu taşıyıcı, virüs dünyasında bir kapı tokmağı işlevi görüyordu, plasentada da aynı işi görür. Kilitlenme şekil değişimini tetikler, çıpa karşı zara saplanır, zarlar çekilir ve iki hücre bir olur. Virüsün içeri girmek için icat ettiği alet, burada bir dokuyu inşa etmek için kullanılır.

Sonra ikincisi bulundu. Bambaşka bir endojen retrovirüs ailesinden gelen, yine plasentaya özgü, yine hücre kaynatan bir zarf geni: sinsitin-2. Kendine ait, farklı bir kapı proteini kullanıyor. İlginç olan şu: bu proteinde, virüs zarflarında sıkça görülen kısa bir bölge hâlâ işlevseldir; deney sistemlerinde bağışıklık yanıtını yerel olarak bastırdığı ölçülmüştür. Virüs için bu bölgenin değeri açıktır. Anne kanıyla yarı yabancı bir doku arasındaki sınırda ne kadar rol oynadığı hâlâ araştırılan bir sorudur, ama bir tesadüf olarak pek inandırıcı durmuyor.

Bu genler ne kadar eski? Sinsitin-1 bizde ve Eski Dünya maymunlarında var, kardeş türlerle paylaştığımız aynı kromozom adresinde duruyor; yani 25 milyon yıldan fazla süredir soyumuzda. Sinsitin-2 daha yaşlı: Yeni Dünya maymunlarında da bulunduğu için 40 milyon yılı aşkın bir süredir korunuyor.

Ama "var" demek "gerekli" demek değildir. Gerekliliği göstermenin tek kesin yolu geni silmektir ve bunu insanda yapamazsınız. Şans eseri yapılabileceği bir yer vardı: fare. Farenin plasentası da kaynaşmış katmanlar üzerine kuruludur ve farenin de kendi zarf kökenli genleri vardır, sinsitin-A ve sinsitin-B. 2009'da Dupressoir ve arkadaşları sinsitin-A'yı sildi. Sonuç kesindi: embriyolar rahim içinde, gebeliğin 11 ile 13. günleri arasında öldü. Plasentanın alışveriş yapan labirent dokusundaki hücreler birleşemiyordu. Kaynamayan hücreler birey olarak kalıp şişiyor, büyüyor ve bebeğin kan damarlarına ayrılmış boşlukları eziyordu. Taşıma çöküyor, embriyo büyümüyor, sonra duruyordu. Sinsitin-B'nin silinmesi daha hafif ama benzer yönde bir hasar verdi: ikinci kaynaşmış katman kusurlu kuruluyordu. Bu gen bir süs değil, taşıyıcı bir kiriştir.

Sistem o kadar virüs kökenlidir ki freni de aynı yerden gelir. İnsan plasentasında, bir zarf geninin kırpılmış bir kalıntısından üretilen küçük bir protein var; supresin adıyla bilinir. Sinsitinin kullandığı kapı proteinine oturup onu meşgul eder ve kaynaşmayı sınırlar. Yani birleşmeyi başlatan da, dizginleyen de, bir zamanlar bize bulaşmış şeylerin mirasıdır.

Burada hikâyenin yönünü değiştiren ayrıntı, farenin genlerinde saklıdır. Farenin sinsitin-A'sı bizim sinsitin-1'imiz değildir. Akraba bile değildir. Başka bir retrovirüs ailesinden gelir, kromozomun bambaşka bir adresinde durur ve bizimkinden gençtir; yaklaşık 20 milyon yıllık bir yerleşmedir. Yani fare bu numarayı ortak bir atadan miras almadı. Kendi virüsünü yakaladı, kendi zarf genini evcilleştirdi ve aynı işe koştu.

Bir kez olduysa tesadüftür. İki kez olduysa soru şu hâle gelir: kaç kez oldu?

Son yirmi yılda, başta Thierry Heidmann'ın ekibi olmak üzere birçok grup, memeli genomlarını bu gözle taradı. Bulunanlar şaşırtıcıdır. Tavşanlar ve yabani tavşanların kendi sinsitini var. Geviş getirenlerin, sığır ve koyunun kendi sinsitini var. Sincap akrabası kemirgenlerin en az 25 milyon yıllık, kendilerine özgü bir sinsitini var. Etoburlarda bulunan sinsitin, kedinin, köpeğin ve fokun paylaştığı tek bir yakalama olayına dayanır; takımın dallanmasından önce, 60 ile 85 milyon yıl önce genoma yerleşmiştir ve bilinen en yaşlı örnektir: 70 milyon yıldan fazla süredir sağlam tutulmuş. Sırtlanlar bununla yetinmemiş, etoburlar arasında alışılmadık olan plasenta yapılarıyla birlikte anılan, yalnızca kendilerine ait fazladan bir zarf geni daha yakalamışlar.

En sağlam darbe ise hiç beklenmeyen yerden geldi. Keseliler, yani soyu bizimkinden yaklaşık 190 milyon yıl önce ayrılan, yavrusunu çok erken doğurup kesede büyüten memeliler. Keselilerin de bir plasentası vardır, ama kısa ömürlüdür ve basit sayılır. 2015'te yayımlanan bir çalışma, Amerika'da yaşayan bir keseli olan opossumun genomunda da yakalanmış bir zarf geni buldu. Hücre kaynatıyordu, yalnızca plasentada üretiliyordu ve tam olarak anne ile yavru dokusunun kaynaştığı yüzeyde iş başındaydı. Üstelik aynı genomda, aynı türden iki yakalama olayının izi daha vardı.

Sonra sınır memelilerin de dışına taştı. Mabuya adıyla bilinen bir kertenkele cinsi, yumurtlamak yerine yavru doğurur ve gerçek bir plasenta kurar. 2017'de bu kertenkelede de kendine ait, yakalanmış bir zarf geni ve onun kullandığı kapı proteini tanımlandı. Yani iş, memeli olmakla bile ilgili değil. Canlı bir yavruyu içinde besleme problemiyle karşılaşan her omurgalı soyu, aynı alet kutusuna uzanmış görünüyor.

Bugün elimizde, birbirinden tamamen bağımsız, en az 10 ayrı yakalama olayı var. Her biri ayrı bir kaza: başka bir virüs, başka bir zaman, başka bir kromozom adresi. Ve her biri aynı göreve koşulmuş. Bu, evrimin yakınsama dediği şeyin alışılmadık bir biçimidir. Genelde yakınsama bir biçimin tekrarlanmasıdır; yarasanın ve kuşun kanadı gibi. Burada tekrarlanan şey biçim değil, kaynak: virüs genleri havuzu, canlılar için ortak bir yedek parça deposu gibi çalışıyor. Zar kaynatan bir makineye ihtiyacınız varsa, sıfırdan tasarlamanız gerekmiyor; etrafta zaten dolaşıyor.

Bu da daha derin bir sorunun kapısını açar. Plasenta bu genlerin hepsinden çok daha eskidir. Bizim soyumuzda plasenta, sinsitin-2'nin 40 milyon yıl önceki yerleşmesinden çok önce de vardı ve işliyordu. Demek ki bu genler plasentayı icat etmedi; zaten yapılmakta olan bir işi devraldı. Bugün alandaki başlıca açıklama, Heidmann'ın öne sürdüğü yerine geçme fikridir: yeni yakalanan bir zarf geni, o anda görevde olan kaynatma makinesini tahtından indirebilir. Zarf proteinleri birbirinin aynısı değildir; hangi kapı proteinini kullandıkları, ne kadar agresif kaynattıkları, bağışıklıkla nasıl oynaştıkları farklıdır. Dolayısıyla her devir teslim, plasentanın mimarisini bir miktar değiştirir. Bu fikir, memelilerde bir tuhaflığı açıklamaya yardım ediyor: plasenta, memelilerin en değişken organıdır. Başka her bakımdan birbirine benzeyen türler, şaşırtıcı ölçüde farklı plasentalar kurar. Bunun bir açıklaması, organın temel kaynatma aletinin tarih boyunca birkaç kez elden ele geçmiş olmasıdır. Bu güçlü desteklenen bir hipotezdir, kapanmış bir dosya değil; soyu tükenmiş ataların genomlarını okuyup devir teslim anını izleyemiyoruz. İlk memeli plasentasını kuran makinenin de bir virüsten gelmiş olup olmadığı ise şu an için spekülasyondur, öyle söylenmelidir.

Bir yanlış anlamayı da kapatmak gerekir. İçimizde yaşayan bir virüs yok. O retrovirüsün geri kalanı molozdur: üreyemez, parçacık kuramaz, bulaşamaz. Ayakta kalan tek şey, tek bir gendir ve ayakta kalmasının nedeni bellidir. Çevresindeki virüs DNA'sı mutasyonlarla okunamaz hâle gelirken bu dizi 25 milyon, 40 milyon, bazı soylarda 70 milyon yıl boyunca sağlam kaldı. Genomda hiçbir şey kendiliğinden bu kadar uzun süre düzgün durmaz. Sağlam kalması, bozulanların elenmiş olduğu anlamına gelir. Yani seçilim bu geni, taş gibi bir ısrarla, bütün bu süre boyunca korudu.

Geriye, kendimize dair alışılmış bir resmi bozan bir şey kalıyor. Genomumuzu temiz bir plan, bir tasarım belgesi gibi düşünmeye alışkınız. Değil. Kullanılmış parçalardan oluşan bir arşiv, üst üste yazılmış bir tutanak. Enfeksiyon, kural olarak bir zarardır ve neredeyse her zaman zarar olarak kalır. Ama jeolojik zaman ölçeğinde, içeri giren milyonlarca dizinin çok küçük bir kısmı tutulur ve işe koşulur. Annenin kendi bedeninden farklı genler taşıyan bir varlığı aylarca kendi kanıyla besleyebilmesi, bu tutulmuş parçalardan birine bağlıdır. Doğan her insan, bir zamanlar bir atamızın üreme hücrelerine kendi çıkarı için zorla giren bir şeyin bıraktığı aleti kullanarak doğar. "Bizim genlerimiz" ile "onun genleri" arasındaki sınır, sanıldığı gibi doğanın çizdiği bir sınır değil; tarihin çizdiği, yeri değişebilen bir sınırdır.

Nöron Bilim'de bugünkü bölümün sonuna geldik. Yeni bir hikâyede yeniden buluşmak üzere.